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IF39.3 | 二军大张卫东团队发现黄芪甲苷衍生物靶向lncRNA逆转心肌梗死引起的心脏肥厚

IF39.3 | 二军大张卫东团队发现黄芪甲苷衍生物靶向lncRNA逆转心肌梗死引起的心脏肥厚

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】黄芪甲苷衍生物治疗心肌肥厚的直接靶点

IF39.3 | 二军大张卫东团队发现黄芪甲苷衍生物靶向lncRNA逆转心肌梗死引起的心脏肥厚

【概要描述】黄芪甲苷衍生物治疗心肌肥厚的直接靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小王
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2024-02-06 13:44
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心肌梗死(MI)后心室重构是导致心力衰竭(HF)最常见的原因。心肌损伤会导致负荷突然增加,引发神经体液级联反应,并诱发一种特定的心脏重构模式,其特征是全身扩张和远端非梗死性心脏肥厚。远端肥厚与心肌梗死后重构过程中的心功能障碍相似,是心衰发展的独立危险因素。心肌细胞大小和腔室几何形状的恢复到正常水平会改善心功能,这一过程被称为可逆性重塑,是治疗梗死性心衰的一种很有希望的方法。

黄芪是临床上治疗慢性心衰的常用中药,主要有效成分为黄芪甲苷。研究表明黄芪甲苷可以显著逆转实验性慢性心力衰竭的不良重构,但其直接作用靶点和作用机制尚不清楚。

2023年第二军医大学药学院张卫东研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=39.3)杂志上发表题为“Astragaloside IV derivative HHQ16 ameliorates infarction-induced hypertrophy and heart failure through degradation of lncRNA4012/9456”的研究论文。他们发现了一种黄芪甲苷IV的衍生物:一种名为HHQ16的新型小分子,它可以直接作用于心肌细胞,有效地逆转心肌肥厚,从而逆转梗死诱导的心肌重构并改善心功能。

|   01、HHQ16具有逆转心肌重塑和抗心肌肥厚作用

HHQ16能显著逆转HF小鼠心肌纤维化(图1A),同时HHQ16能显著逆转HF小鼠增大的心脏体积和心脏重量/体表面积比。H&E和Masson染色显示HHQ16通过减少细胞体积(大小)和滑移(无序排列的肌细胞),逆转冠状动脉左前降支结扎术(LADL)诱导的肥大(图1C)。RNA-seq结果显示HHQ16影响的差异mRNAs主要集中在扩张型心肌病和肥厚型心肌病(图1B), 小鼠心肌组织WGA染色结果显示HHQ16通过减小细胞体积显著减轻LADL诱导的肥大,Phalloidin染色进一步证实HHQ16直接作用于体外培养的心肌细胞,并抑制异丙肾上腺素(ISO)+苯肾上腺素(PE)刺激引起的心肌细胞体积扩张(图1D)。

图1 HHQ16具有逆转心肌重塑和抗心肌肥厚作用

|   02、Lnc9456与G3BP2相互作用并促进NF-κB信号通路,在心肌肥大中发挥重要作用

通过lncRNAs测序并qRT-PCR验证发现HHQ16显著调控lnc9456(图2A)。与阴性对照相比,lnc9456过表达的心肌细胞体积明显增大(图2B),并且心肌肥大的生物标志物ANP, BNP和 β-MHC都有较高的表达(图2C)。为了探索LNC9456影响心肌细胞肥大的下游机制,使用CatRAPID来筛选可能与LNC9456相互作用的潜在蛋白质,G3BP2与lnc9456直接相互作用的可能性最高(图2D)。当干扰lnc9456的表达时,G3BP2的蛋白水平下降(图2E),co-IP结果显示Lnc9456的过表达能够增强G3BP2与IκBα(图5G)的结合。这些结果说明Lnc9456与G3BP2相互作用并促进NF-κB信号通路,在心肌肥大中发挥着重要作用。

图2 Lnc9456与G3BP2相互作用并促进NF-κB信号通路,在心肌肥大中发挥重要作用

|   03、HHQ16的直接靶点

作者使用微量热泳动(MST)法检测发现HHQ16与lnc9456具有高亲和力结合作用(图3A),与对照小鼠相比,lnc9456过表达小鼠心脏中, 左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)降低(图3B),心脏总体积增大(图3C),HHQ16均能逆转这些变化。

此外作者发现lnc9456的同源物lnc4012是HHQ16在人心脏中的靶点,MST实验检测发现HHQ16对Lnc4012也有高亲和力结合(图3D)。在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞(IPSC-CMS)中,HHQ16显著降低ISO诱导的lnc4012的表达(图3E),与对照相比,IκBα仅在Lnc4012过表达的洗脱液中检测到(图3F)。LNC4012的过表达也促进了NF-κB p65从细胞质到细胞核的易位(图3G)。这些结果表明人类同源lnc4012是HHQ16逆转病理性心肌肥厚和心衰的作用靶点。

图3 HHQ16的直接靶点

|   总结与讨论

本研究表明,黄芪甲苷的衍生物HHQ16可通过直接作用于心肌细胞来逆转心肌肥厚,并改善心脏功能。HHQ16可以直接结合并降解lnc9456,lnc9456与G3BP2相互作用并促进NF-κB信号通路,从而在心脏肥大和心力衰竭中起关键作用。此外,研究还发现了lnc9456的人类同源物lnc4012,并证明HHQ16也可以直接结合并降解 lnc4012并阻断其引起的心脏肥大效应。

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|   相关文献

Wan J, Zhang Z, Wu C, Tian S, Zang Y, Jin G, Sun Q, Wang P, Luan X, Yang Y, Zhan X, Ye LL, Duan DD, Liu X, Zhang W. Astragaloside IV derivative HHQ16 ameliorates infarction-induced hypertrophy and heart failure through degradation of lncRNA4012/9456. Signal Transduct Target Ther. 2023 Oct 19;8(1):414. doi: 10.1038/s41392-023-01660-9.

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发布时间:2023-06-09 17:38:30
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