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质谱流式技术发现免疫治疗响应的细胞机制

质谱流式技术发现免疫治疗响应的细胞机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:柳荫
  • 来源:华盈生物公众号

【概要描述】免疫治疗的机制研究正在逐渐深入。

质谱流式技术发现免疫治疗响应的细胞机制

【概要描述】免疫治疗的机制研究正在逐渐深入。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:柳荫
  • 来源:华盈生物公众号
  • 发布时间:2023-11-03 14:12
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既往研究表明,仅有部分肿瘤患者对免疫治疗有响应,同时免疫治疗后不同肿瘤的客观缓解率差异很大,如常见的Pembrolizumab疗法在晚期黑色素瘤中的缓解率为45%、在晚期NSCLC患者中的缓解率约为20%,在某些癌症中甚至更低。如何提高免疫治疗在临床中的治疗效果,是推进治疗药物研发的关键。

近日,来自中国医学科学院肿瘤医院的研究团队在《MolecularCancer》(IF=37.3)发表了题为“Epigenetic reprogramming of Runx3 reinforces CD8+T cell function and improves the clinical response to immunotherapy”的文章,本研究主要使用了质谱流式细胞技术(Mass Cytometry,CyTOF揭示了decitabine(DAC)与抗PD-1联合治疗的细胞机制,为未来免疫治疗的改进提供了思路。

| 01、Runx3是DAC改善抗PD-1免疫疗法的关键因素

本文首先对接受抗PD-1治疗患者和抗PD-1/DAC治疗的患者的临床数据进行分析,作者发现相较于单一治疗的患者,使用抗PD-1/DAC联合治疗的患者肿瘤体积明显减少(图1A)。为了进一步探究联合治疗的作用机制,作者对两组患者CD8+ T细胞的DNA甲基化和差异表达基因进行了联合分析,发现了3729个同时在两种模型中出现甲基化变化和差异表达的基因。其中Runx3是最显著的基因(图1B)。作者针对Runx3在联合免疫治疗中的作用展开了研究。

图1Runx3可能是DAC改善免疫治疗的关键基因

| 02、小鼠体内研究发现DAC治疗促进T细胞浸润

为了进一步研究DAC疗法的潜在机制,作者构建了肿瘤小鼠模型并定时给药,模拟患者的临床情况。作者发现在抗PD-1/DAC联合治疗时,小鼠的肿瘤体积明显小于单一免疫治疗小鼠(图2A)。同时为了研究联合治疗的细胞机制,作者通过流式细胞术对小鼠的CD8+ T细胞进行了检测。结果显示:在抗PD-1/DAC联合治疗时小鼠的浸润T细胞明显增加,同时具有杀伤能力的T细胞比例也显著提高(图2B)

图2 DAC治疗促进T细胞浸润

| 03、CyTOF揭示DAC治疗时T细胞功能增强的机制

DAC治疗时T细胞的浸润程度增加,为了揭示Runx3在DAC治疗时的具体作用,作者使用CyTOF检测了Runx3敲除小鼠中42个蛋白的表达情况,全面的表征了T细胞的功能状态。Runx3敲除小鼠中CCR3CCR5显著下调、导致T细胞的浸润被损坏。同时作者观察到Runx3敲除后小鼠的CTLA4LAG3上调,而IFNγ、IL-2降低,这些细胞因子的变化预示着Runx3敲除小鼠的T细胞功能受损(图3A-B)。以上结果解释了DAC改善免疫治疗的细胞机制。

图3Runx3敲除小鼠的细胞因子变化

| 04、Runx3与多种类型肿瘤的预后具有高度相关性

在以往的研究中,作者已经发现了Runx3与临床反应之间存在很强的相关性,为了探究Runx3与肿瘤免疫治疗的关联,作者使用肿瘤数据库,分析了Runx3水平与抗PD-1治疗的临床预后的关系。结果显示Runx3的高表达与结直肠癌、乳腺癌、淋巴癌等多种患者抗PD-1治疗后的良好预后有着密切的关系(图4A),这个结果证明了Runx3不仅可以作为DAC改善免疫治疗的关键介质,同时也是临床治疗中的预后标志物。

图4 Runx3与多种肿瘤预后相关

|   总结与讨论

肿瘤患者在接受免疫治疗后会出现肿瘤复发甚至无响应的现象,针对免疫治疗改善的研究是所有肿瘤研究人员所奋斗的目标,本文发现了抗PD-1治疗中的关键介质Runx3,并通过CyTOF分析了改善免疫治疗的细胞机制,为免疫治疗的研究作出了重要贡献。CyTOF作为近年来生物研究的尖端技术,可以对多种样本实现全面的免疫细胞检测,帮助我们发现疾病发生发展过程中的关键细胞。

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|   相关文献

Liu Z, Li X, Gao Y etal.Epigenetic reprogramming of Runx3 reinforces CD8 + T-cell function and improves the clinical response to immunotherapy.Mol Cancer. 2023 16;22(1):84.

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