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Adv Sci（IF=15.1）：中国医学科学院研究团队发现灯盏乙素神经保护作用的直接靶点

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号

【概要描述】张金兰研究员与蒋建东院士团队揭示灯盏乙素靶向调控脑组织线粒体PDK2-PDC轴发挥神经保护作用

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Adv Sci（IF=15.1）：中国医学科学院研究团队发现灯盏乙素神经保护作用的直接靶点

【概要描述】张金兰研究员与蒋建东院士团队揭示灯盏乙素靶向调控脑组织线粒体PDK2-PDC轴发挥神经保护作用

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号
发布时间：2023-10-31 13:53
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线粒体生物能量缺陷及其导致的葡萄糖代谢减退是神经病变的关键病理生理因素。然而，目前还没有发现特定的潜在分子可以通过调节线粒体代谢和修复线粒体损伤来治疗神经系统疾病。灯盏乙素（4',5,6-羟基异黄酮-7-葡萄糖醛酸）是源于灯盏花（Erigeron breviscapus）的一种黄酮类化合物，是灯盏花素片、灯盏细辛注射液、灯盏生脉胶囊等多种中药及复方的主要药效成分，已被证明在治疗脑血管和心血管疾病方面具有广泛的药理活性和临床效果。最近研究发现灯盏乙素对神经系统疾病具有潜在的治疗作用，探究灯盏乙素发挥神经保护作用的机制和关键靶点具有重要价值。

2023年9月26日，中国医学科学院药物研究所张金兰研究员和蒋建东院士团队在Advanced Science（IF=15.1）发表题为“Scutellarin Rescued Mitochondrial Damage through Ameliorating Mitochondrial Glucose Oxidation via the Pdk-Pdc Axis”的文章，发现了灯盏乙素靶向脑组织线粒体丙酮酸脱氢酶激酶-丙酮酸脱氢酶复合物轴（PDK2-PDC）调控线粒体有氧代谢，能够挽救受损的线粒体，进而发挥神经细胞保护的作用。

| 01、灯盏乙素影响线粒体有氧代谢发挥神经保护作用

研究首先通过行为学评估、大鼠海马CA1区和纹状体区病理染色发现灯盏乙素可以改善慢性脑缺血大鼠的学习记忆能力和脑组织细胞损伤（图1A）。接着，基于线粒体形态、线粒体关键参数、活细胞能量代谢分析等发现灯盏乙素可增强糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）过程，调节线粒体状态来减轻脑缺血引起的生物能缺乏和认知障碍（图1B）。进一步通过开展亚细胞水平线粒体蛋白组学（图1C）、代谢组学（图1D）和13C同位素标记代谢流示踪（图1E）分析，结果显示灯盏乙素可以增强糖酵解和氧化磷酸化过程。

图1灯盏乙素影响线粒体有氧代谢发挥神经保护作用

| 02、灯盏乙素靶向PDK2-PDC轴调控线粒体有氧代谢

丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）是线粒体葡萄糖氧化的阀门控制酶，可被丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）磷酸化，且PDK介导的磷酸化对PDC活性的抑制作用与许多代谢障碍疾病的病理生理学有关。代谢流分析和蛋白质组学均发现OXPHOS和TCA循环，包括丙酮酸激酶（PKM）和丙酮酸脱氢酶激酶2（PDK2）显著改变。为了验证灯盏乙素对PDK-PDC轴调节的丙酮酸代谢的直接作用，研究基于激酶活性分析（图2A）、分子对接（图2B）、免疫共沉淀（co-IP）（图2C）、限制性蛋白水解-质谱（Lip-MS）（图2D）、药物亲和反应的靶点稳定性（DARTS）（图2E）和细胞热转移分析（CETSA）（图2F）等实验结果发现，灯盏乙素与PDK2蛋白相互作用，并可能通过与PDK2的硫酰胺结合口袋结合来选择性地抑制PDK2的酶活性，从而调节PDK-PDC介导的丙酮酸代谢。最后，通过敲除神经母细胞瘤细胞（SK-NSH）中PDK2也验证了灯盏乙素能够通过PDK-PDC轴挽救线粒体损伤, 逆转线粒体膜电位损失，减少线粒体依赖性凋亡（图2G）。

图2灯盏乙素靶向PDK2-PDC轴调控线粒体有氧代谢

总之，该研究探索了通过调控PDK2-PDC轴治疗神经损伤和认知障碍的新潜在治疗方法，并揭示了灯盏乙素通过PDK-PDC轴和线粒体葡萄糖氧化对线粒体保护的影响。研究结果表明改善线粒体能量代谢缺陷的活性成分对神经系统疾病的治疗具有重要价值。

图3灯盏乙素靶向调控PDK2-PDC轴发挥作用

| 总结与讨论

很多天然产物已经被报道都多种多样的作用，但其发挥疗效的靶点和机制尚不清楚，影响其进一步合理的研发及临床应用。本研究首先发现活性物质灯盏乙素的线粒体有氧糖代谢调控作用后，基于激酶活性分析、靶点筛选与验证实验确证蛋白-小分子结合作用。最终发现了灯盏乙素发挥神经保护的作用机制及靶点，即灯盏乙素通过抑制PDK2增强PDK-PDC轴功能，促进了线粒体有氧糖代谢和线粒体膜电位，并进一步调节线粒体依赖性细胞凋亡发挥神经保护作用。该研究通过靶向代谢途径的活性小分子治疗疾病提供了一个模板。

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| 相关文献

Sheng N, Zhang Z, Zheng H, et al.Scutellarin Rescued Mitochondrial Damage through Ameliorating Mitochondrial Glucose Oxidation via the Pdk-Pdc Axis.Adv Sci (Weinh). 2023 Sep 26:e2303584. doi: 10.1002/advs.202303584. Epub ahead of print.

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