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Cell Reports Medicine(IF=14.3):苯丙氨酸的饮食限制阻止糖尿病伤口的过度炎症

Cell Reports Medicine(IF=14.3):苯丙氨酸的饮食限制阻止糖尿病伤口的过度炎症

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】发现代谢物的直接作用靶点用以解释代谢物的功能已成为高水平研究的标配。

Cell Reports Medicine(IF=14.3):苯丙氨酸的饮食限制阻止糖尿病伤口的过度炎症

【概要描述】发现代谢物的直接作用靶点用以解释代谢物的功能已成为高水平研究的标配。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-10-20 14:58
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糖尿病足溃疡(DFUs)是糖尿病最常见和最具挑战性的慢性并发症之一,是非创伤性下肢丧失的主要原因。糖尿病足溃疡的过度炎症主要表现为持续的促炎巨噬细胞状态。具体来说,从促炎表型到促愈合表型的过渡受损导致炎症介质聚集,阻碍糖尿病伤口愈合。因此,探索糖尿病创面慢性炎症的致病因素,寻找更好的治疗方法,进行个体化防治具有重要的科学意义。

2023年7月21日,中山大学唐冰、邓务国及胡志成在Cell Reports Medicine(IF=14.3)发表文章,通过代谢组学发现糖尿病足溃疡中有显著的苯丙酮酸积累,增加苯丙酮酸会损害伤口愈合并增强炎症反应,而通过饮食中苯丙氨酸的限制来减少苯丙酮酸可以缓解不受控制的炎症并使糖尿病伤口受益。

|   01、苯丙酮酸积累损害糖尿病伤口愈合

糖尿病及其并发症存在大量的代谢紊乱,代谢重编程与适应性免疫和炎症调节密切相关。研究人员通过代谢组学检测了DFU伤口和非糖尿病伤口(NDWs)的代谢谱,发现苯丙氨酸代谢明显紊乱,尤其是苯丙酮酸(PPA)在DFU伤口中明显积累(图1A)。有研究表明糖尿病患者NLRP3水平升高会导致慢性炎症和氧化应激,从而损害伤口愈合,研究也发现了DFU伤口中苯丙酮酸与NLRP3水平呈正相关(图1B)。研究人员还发现了通过限制苯丙氨酸(Phe)饮食可以消除苯丙酮酸的增加,从而改善炎症反应,并加速了糖尿病伤口愈合(图1C、D)。进一步研究发现苯丙酮酸可提高NLRP3的表达水平(图1E),维持促炎巨噬细胞的极化(图1F),并在体内损害伤口愈合。

图1 苯丙酮酸积累并损害糖尿病伤口愈合

|   02、苯丙酮酸直接靶点及相关机制

为了确定苯丙酮酸直接作用靶点,研究人员通过Limited(or native) proteolysis-small molecule mapping(LiP-SMap)实验(图2A)发现了候选靶点蛋白主要富集到溶酶体相关通路(图2B),显著变化的差异蛋白包括下调的蛋白PPT1和上调的M6PR、PSAP被确定为待验证的靶点(图2C)。细胞敲除实验发现只有敲除PPT1能促进NLRP3表达(图2D),并通过TSA(thermal shift assay)进行了验证(图2E)。接着通过分子对接预测了结合位点(图2F),并通过蛋白点突变实验验证了结合位点,即结合位点突变以后MST(microscale thermophoresis)检测发现PPT1蛋白不能与苯丙酮酸结合,并且不能促进NLRP3表达(图2G、H)。最后深入研究发现苯丙酮酸进入巨噬细胞,结合并抑制PPT1蛋白的酶活性,导致NLRP3蛋白棕榈酰化增加,增强蛋白稳定性,降低溶酶体降解,促进NLRP3炎性小体的组装,增加炎症因子的释放,从而维持巨噬细胞促炎表型的持续极化。

图2 苯丙酮酸直接靶点及相关机制

这些研究表明炎症蛋白PPT1是糖尿病创面的有效治疗靶点,靶向苯丙酮酸来控制NLRP3介导的炎症是糖尿病伤口的潜在转化策略(图3)。

图3 苯丙氨酸作用机制模式图

|   总结与讨论

通过发现代谢物的直接作用靶点用以解释代谢物的功能已成为高水平研究的标配。通过代谢组学确定了差异代谢物小分子以后,通过20K人类蛋白质组芯片、Pull down+MS、DARTS+MS等技术实现对代谢物直接靶蛋白的筛选,进一步可通过分子对接、SPR、ITC、CETSA、Pulldown+WB等方法进行验证。

达吉特提供代谢组学及代谢小分子后续相匹配的直接靶点筛选及验证服务,通过“代谢组学+人类蛋白质组芯片/DARTS/LiP-MS+SPR”为大家解决差异代谢物筛选及其直接靶点筛选和验证的问题。

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

2)血清/组织药代动力学分析

3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,DARTS/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

|   相关文献

Lv D, Cao X, Zhong L, et al. Targeting phenylpyruvate restrains excessive NLRP3 inflammasome activation and pathological inflammation in diabetic wound healing. Cell Rep Med. 2023 Jul 14:101129. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101129. Epub ahead of print. PMID: 37480849.

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