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Sci Bull(IF=18.9):中国药科大学发现青藤碱改善类风湿性关节炎的作用机制

Sci Bull(IF=18.9):中国药科大学发现青藤碱改善类风湿性关节炎的作用机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】天然产物通过调控肠道菌群的代谢物分泌代谢物,进而代谢物结合直接靶蛋白发挥作用。

Sci Bull(IF=18.9):中国药科大学发现青藤碱改善类风湿性关节炎的作用机制

【概要描述】天然产物通过调控肠道菌群的代谢物分泌代谢物,进而代谢物结合直接靶蛋白发挥作用。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-09-27 14:45
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青藤碱(Sinomenine,SIN)是一种生物活性异喹啉生物碱,来源于药用植物青藤,因其显著的抗炎和免疫抑制作用而被开发为一种上市的抗类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)药物。2023年6月,中国药科大学天然药物国家重点实验室刘鄂湖/李萍/李菁教授团队在Science Bulletin(IF=18.9)上发表题为“Sinomenine ameliorates rheumatoid arthritis by modulating tryptophan metabolism and activating aryl hydrocarbon receptor via gut microbiota regulation”研究论文,揭示青藤碱可通过提高特定肠道菌群衍生的吲哚类色氨酸代谢产物,激活芳香烃受体AhR,调节NF-κB和MAPK通路从而减轻RA相关的炎症和免疫反应。

|   01、青藤碱可以调节肠道微生物

青藤碱可缓解胶原诱导(Collagen-induced arthritis,CIA)的大鼠类风湿性关节炎(图1A)。16S测序发青藤碱可改善肠道菌群紊乱,显著增加副干酪乳杆菌和干酪乳杆菌的丰度(图1B),采用粪便移植发现,接受青藤碱治疗的CIA供体大鼠粪便可以显著减轻CIA受体大鼠相关症状(图1C)。此外,补充副干酪乳杆菌和干酪乳杆菌可用于缓解关节炎症状(图1D),表明青藤碱对CIA大鼠的保护作用是由肠道微生物介导。

图1 青藤碱调节肠道微生物群改善RA

|   02、青藤碱调节肠道微菌群色氨酸代谢改善类风湿性关节炎

通过代谢组学分析发现青藤碱显著提高肠道菌群衍生的吲哚类色氨酸代谢产物,如吲哚-3-丙烯酸(IA)、吲哚-3-丙酸(IPA)和吲哚-3-乙酸(IAA)的含量(图2A、B),补充色氨酸代谢物Try-M(IA,IPA和IAA)可激活CIA大鼠的芳烃受体AhR,抑制NF-κB和MAPK信号通路(图2D),降低炎症介质的释放,调节Th17/Treg平衡(图2E),改善免疫调节作用,缓解 CIA 大鼠的关节炎症状(图2C)。

图2 青藤碱调节色氨酸代谢改善RA

|   03、吲哚-3-乙酸直接结合AhR激活AhR途径改善RA

为了确定色氨酸代谢如何影响AhR及下游通路,研究通过SPR发现色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸(IAA)直接与AhR结合(图3A),通过分子对接(图3B)预测了AA与AHR结合的位点。进一步功能实验发现AhR siRNA后,色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸不再发挥改善RA的作用(图3C),并且减轻了色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸对NF-κB和MAPK通路的抑制(图3D、E)。

图3吲哚-3-乙酸直接结合AhR激活AhR途径改善RA

总之,研究结果表明肠道菌群失调是RA发生发展的内源性驱动因素,并阐明了青藤碱可通过调控干酪乳杆菌-吲哚-3-乙酸- -AhR轴缓解RA的整合作用机制。

图4 作用机制模式图

近日,广州中医药大学周华教授等人发表在Acta Pharmacol Sin(IF=8.2,药学1区)上的一篇同样是青藤碱改善类风湿关节炎的文章“Sinomenine ameliorates collagen-induced arthritis in mice by targeting GBP5 and regulating the P2X7 receptor to suppress NLRP3-related signaling pathways”同样值得关注:

该研究基于LPS诱导的RAW264.7细胞模型和胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型,通过溶剂诱导的蛋白质沉淀(SIP)方法结合质谱筛选LPS刺激的RAW264.7细胞中的青藤碱潜在靶蛋白,采用分子对接、CETSA、BLI等方法进行了验证。最终阐明了青藤碱(SIN)的新型抗炎机制:通过竞争性结合GBP5,抑制GBP5/P2X7R-NLRP3信号通路,减少IL-1β和IL-18的产生,改善小鼠胶原诱导型关节炎。

图5 青藤碱竞争性结合GBP5抑制相关通路改善RA

|   总结与讨论

两篇文章都是研究了天然产物青藤碱改善RA的作用机制的高水平文章,给了我们两个不同的研究的角度:

1) 天然产物可能通过调控肠道微生物,进而调控肠道菌群的代谢物水平,然后该代谢物通过直接靶向结合目标细胞中的靶蛋白发挥作用。

2) 天然产物可能通过其它的方式,不依赖于肠道菌群,直接靶向结合目标细胞中的靶蛋白发挥作用。

无论是天然产物调控的肠道菌群代谢物,还是天然产物本身,寻找他们的直接作用靶蛋白是关键,也是深入阐明机制的必要内容。

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|   相关文献

Jiang ZM, Zeng SL, Huang TQ, et al. Sinomenine ameliorates rheumatoid arthritis by modulating tryptophan metabolism and activating aryl hydrocarbon receptor via gut microbiota regulation. Sci Bull (Beijing). 2023 Jul 30;68(14):1540-1555.

Li JM, Deng HS, Yao YD, et al. Sinomenine ameliorates collagen-induced arthritis in mice by targeting GBP5 and regulating the P2X7 receptor to suppress NLRP3-related signaling pathways. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 24. Epub ahead of print.

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