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Nat Commun:Ube2m-Rbx1拟素化-泛素化轴维持调节性T细胞的功能特性

Nat Commun:Ube2m-Rbx1拟素化-泛素化轴维持调节性T细胞的功能特性

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:华盈生物公众号

【概要描述】细胞因子已发展成为一个涉及多领域的热点研究。

Nat Commun:Ube2m-Rbx1拟素化-泛素化轴维持调节性T细胞的功能特性

【概要描述】细胞因子已发展成为一个涉及多领域的热点研究。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:华盈生物公众号
  • 发布时间:2023-09-21 14:02
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Cullin-RING连接酶(CRLs)作为最大的E3泛素连接酶家族,参与催化体内约20%的蛋白质泛素化。而蛋白质拟素化(Neddylation)是与泛素化类似的一种类泛素化修饰,其介导的CRLs的激活是特异性免疫调节蛋白降解所必需的。调节性T细胞(Treg细胞)发挥抑制免疫细胞过度活化,维持机体免疫稳态的作用。尽管拟素化修饰/CRLs和Treg细胞都在免疫调节中发挥着重要的作用,但截至目前CRLs和拟素化修饰在调节Treg细胞功能和存活以维持免疫系统稳态方面的机制研究还非常有限。

2022年5月31日, 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅课题组在Nat Commun(IF=16.6)发表了一篇题为“The Ube2m-Rbx1 neddylation-Cullin-RING-Ligase proteins are essential for the maintenance of Regulatory T cell fitness”的文章,发现Ube2m-Rbx1拟素化-泛素化轴维持调节性T细胞的功能特性。

|   01、Treg细胞中Rbx1缺失损坏抑制功能

为了研究CRLs在体内调节Treg细胞中的作用,研究构建了在Treg细胞中特异性敲除Rbx1(Foxp3cre;Rbx1fl/fl)的小鼠,发现Treg中Rbx1的缺失导致小鼠出现早发致死性炎症紊乱(图1A),多种类型的免疫细胞及细胞因子均被显著激活(图1B)。进一步为了研究Rbx1缺失是否损害Treg细胞的抑制功能,研究者将等量的WT或Rbx1缺陷小鼠Treg细胞与初始CD4+ T细胞一起注射到免疫缺陷Rag1−/−小鼠中进行体内抑制试验。结果显示,注射Rbx1缺陷Treg细胞的小鼠发生了严重的结肠炎(图1C)。这些结果说明Rbx1对Treg细胞的免疫抑制功能是必不可少的。

图1 Treg细胞中Rbx1缺失导致抑制功能受损

|   02、Rbx1缺失导致Treg细胞中静稳亚群无法向效应亚群分化

为了进一步探究Rbx1缺失对Treg细胞分化的影响。研究者对WT和Rbx1缺失的Treg细胞进行单细胞转录组学数据分析,并分成13个亚群(图2A)。经过分析发现Rbx1缺失导致初始Treg细胞的比例增加,而高表达多种功能分子的效应性Treg细胞比例减少(图2B、C)。这些结果表明Rbx1缺失导致Treg细胞中静稳亚群无法向效应亚群分化。

图2 Rbx1缺陷Treg细胞的单细胞转录组学

|   03、Rbx1介导Bim蛋白泛素化并降解调控Treg细胞中的功能

Rbx1是E3泛素连接酶的催化亚基,能够催化底物蛋白的泛素化降解。为了确定Treg细胞中Rbx1可能的直接底物,研究者直接比较蛋白质组学和转录组学数据,并推测在Rbx1缺失的Treg细胞中候选底物应该呈现蛋白质丰度升高,而mRNA水平基本不变的情况。由此共找到了57个候选底物(图3A),其中Bim蛋白已被证实可被Rbx1泛素化并降解(图3B),且Bim是一种促凋亡蛋白并参与Treg细胞的调控。因此推测Bim的积累可能部分介导了Rbx1缺陷Treg细胞的某些表型,进一步通过表型挽救实验证实,Bim的敲除部分挽救了Rbx1缺陷鼠严重的炎症表型(图3C),表明Bim部分参与了Rbx1在Treg细胞中的功能。

图3 RBX1介导BIM蛋白泛素化并降解调控Treg细胞中的功能

|   04、Rbx1的调节功能并不完全依赖于Ube2m

由于Ube2m与Rbx1 E3偶联促进Cullins1-4的拟素化。为了探究Rbx1在Treg细胞中的关键作用是否依赖于Ube2m。研究者构建了Treg细胞中特异性敲除Ube2m的小鼠。通过细胞因子芯片(华盈生物为该研究提供了检测服务)发现,Ube2m缺失的小鼠也观察到类似但炎症紊乱相对较弱的表型(图4A)。进一步对Rbx1缺陷和Ube2m缺陷的Treg细胞之间的转录组数据进行分析,发现两组确实存在独特的差异基因(图4B)和通路(图4C),表明在Treg细胞中Rbx1的功能只是部分依赖于Ube2m。

图4 Rbx1的调节功能并不完全依赖于Ube2m

作用机制模式图如下:

Rbx1在Treg细胞中通过依赖Ube2m和独立的机制发挥作用

|   总结与讨论

目前,细胞因子已发展成为一个涉及多领域的热点研究,华盈生物已完成上万例样品的测试及分析工作,样品类型超过30种。根据自主建立的细胞因子测试数据库为客户匹配合适的产品,优选实验实施方案,大幅度提高了实验的总体成功率。根据特定的研究目的,华盈生物还可提供超过400种细胞因子的个性化组合检测,全方位满足不同研究人员的实验需求。

样品类型:血清、血浆、细胞上清、组织上清、脑脊液、尿液、房水、泪液、玻璃体、唾液、宫腔液、宫颈刮片、关节液、肺泡灌洗液、骨髓灌洗液、龈沟液、细胞、组织、外泌体、血拓片、呼出气冷凝液、舌苔、脊髓等。

物种:人、小鼠、大鼠、灵长类、猪、马、犬、猫等物种。

华盈生物在细胞因子研究中站在客户的角度通盘思考,建立了由固相细胞因子广筛抗体芯片、Luminex液相细胞因子芯片、Simoa超灵敏fg级细胞因子芯片和isoPlexis单细胞细胞因子检测技术为代表的“四位一体”细胞因子系统筛选检测体系,全方位解决细胞因子检测的科学难点问题。

|   相关文献

Wu D, Li H, Liu M, et al. The Ube2m-Rbx1 neddylation-Cullin-RING-Ligase proteins are essential for the maintenance of Regulatory T cell fitness. Nat Commun. 2022;13(1):3021.

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