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Cell:质谱流式细胞技术揭示阿片类药物成瘾的细胞真凶

Cell:质谱流式细胞技术揭示阿片类药物成瘾的细胞真凶

  • 分类:华盈视角
  • 作者:柳荫
  • 来源:标志物研究俱乐部

【概要描述】阿片类药物成瘾原因何在?CyTOF带你研究

Cell:质谱流式细胞技术揭示阿片类药物成瘾的细胞真凶

【概要描述】阿片类药物成瘾原因何在?CyTOF带你研究

  • 分类:华盈视角
  • 作者:柳荫
  • 来源:标志物研究俱乐部
  • 发布时间:2023-09-15 14:47
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阿片类药物在医疗上用于缓解疼痛,有镇痛和中枢神经的抑制作用。但阿片类药物使用不当或将阿片类药物当作毒品使用,往往会导致使用者对药物产生依赖性乃至上瘾。

来自厦门大学医学院的研究团队在《Cell》(IF=64.5)发表了题为“Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal”的文章,本研究主要使用质谱流式细胞技术(Mass Cytometry,CyTOF检测了阿片类药物使用障碍患者的外周血样本,对患者外周免疫环境进行了深入分析,从复杂的细胞环境中找到了细胞真凶。 

|   01、CyTOF发现阿片类药物使用患者的脆弱性Tregs细胞亚群

本研究使用了CyTOF对21例阿片类药物使用障碍患者的PBMC进行了检测,共得到13个细胞亚群。与对照组相比阿片类药物使用患者的CD4+和CD8+ 中枢记忆细胞的比例明显增加,同时作者在此发现了INF-γ+细胞频率在阿片类药物使用障碍患者中增加,而这种INF-γ+细胞的增加主要来源于Tregs细胞亚群。这种表达IFN-γ的细胞被称为脆弱性Treg细胞。

图1:阿片类药物使用障碍患者外周微环境中出现脆弱性Tregs细胞亚群

|   02、CyTOF发现阿片类药物使用患者的脆弱性Tregs细胞亚群

为了确定阿片类药物使用障碍患者的发病机制,作者使用阿片类药物—吗啡对小鼠进行刺激,发现在吗啡处理的小鼠伏隔核(NAc)中,不对称突触的数量增加,同时突触的活跃区长度减少,这个结果解释了吗啡刺激后兴奋性突触功能减弱的原因。

作者为了确定IFN-γ是否影响NAc的突触可塑性,在吗啡刺激前给小鼠注射了IFN-γ的中和抗体,作者发现抑制IFN-γ并不能减少Tregs细胞的浸润,但是可以有效降低NAc中IFN-γ的水平。在降低IFN-γ后突触的活跃区明显增长,这表明突触的功能增强。

图2:抑制IFN-γ可以缓解吗啡导致的突触功能减弱

|   03、阿片类药物促进Ccl2介导的Tregs细胞亚群的募集

在发现了脆弱性Tregs细胞亚群释放的IFN-γ会导致突触的功能减弱后,Treg细胞如何渗入NAc中的问题则显得尤为重要。作者针对Ccl2、Ccl19和Ccl21的表达情况进行了研究(这三个趋化因子是参与Treg运输的潜在候选趋化因子),结果显示NAc中的Ccl2在吗啡治疗后表达升高,同时在Ccr2敲除小鼠中Tregs细胞浸润明显减少,以上结果表明吗啡会刺激神经元Ccl2的表达并募集Tregs细胞亚群。

图3:Ccl2介导NAc部位的Tregs细胞亚群募集 

|   04、Fabp7对阿片类药物相关的血脑屏障通透性至关重要

RNA-seq结果显示:与对照组相比,吗啡刺激后NAc中存在248个显著差异基因,其中存在下调基因Fabp7的表达与IFN-γ水平有着明显的相关性。作者在小鼠NAc部位注射Fabp7过表达病毒,发现Fabp7的表达升高显著降低了NAc中IFN-γ的水平,而血液中的IFN-γ水平则不受影响。这个结果证明,Fabp7下调会导致血脑屏障的损坏,为脆弱性Tregs细胞亚群进入脑部打开了通道。

图4:Fabp7下调导致血脑屏障损坏

|   总结与讨论

本研究通过CyTOF检测阿片类药物使用障碍患者外周血样本中的41个蛋白,发现了导致阿片类药物使用障碍的重要细胞亚群(脆弱性Tregs亚群,并通过转录组学对Tregs细胞亚群进入脑部的机制进行了深入研究。最终得出结论:阿片类药物刺激会导致血脑屏障的损坏,而脑部释放的趋化因子Ccl2会吸引脆弱性Tregs细胞亚群进入脑部释放IFN-γ,最终导致NAc部位突触的功能异常。

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|   相关文献

Zhu Y, Yan P, Wang R et al.Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal. Cell. 2023 Feb 2;186(3):591-606.e23.

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