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EHJ(IF=39.3):磷酸化抗体芯片助力复旦大学发现高盐诱导高血压的致病新机制

EHJ(IF=39.3):磷酸化抗体芯片助力复旦大学发现高盐诱导高血压的致病新机制

  • 分类:华盈视角
  • 作者:华盈生物
  • 来源:小高

【概要描述】磷酸化抗体芯片可以在复杂信号网络中锁定到关键核心蛋白及磷酸化位点

EHJ(IF=39.3):磷酸化抗体芯片助力复旦大学发现高盐诱导高血压的致病新机制

【概要描述】磷酸化抗体芯片可以在复杂信号网络中锁定到关键核心蛋白及磷酸化位点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:华盈生物
  • 来源:小高
  • 发布时间:2023-09-13 14:44
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高盐饮食(HSD)导致的过量钠摄入和滞留会引发高血压。皮肤淋巴管生成受损和淋巴功能障碍介导的钠和液体失衡是其关键的病理机制。2023年6月28日,复旦大学阮承超、白英楠、董智慧教授联合在心血管顶刊European Heart Journal(IF=39.3)发表题为“A2AR-mediated lymphangiogenesis via VEGFR2 signaling prevents salt-sensitive hypertension”的文章,该研究发现在HSD诱导的高血压小鼠和高血压患者中,淋巴管内皮细胞(LEC)中A2AR的表达与皮肤淋巴管密度呈正相关,并通过磷酸化抗体芯片揭示了adenosine A2A receptor (A2AR)介导的VEGFR2的激活促进淋巴管新生、维持皮肤钠平衡,进而改善盐敏感性高血压。

|   01、淋巴内皮A2AR在盐敏感性高血压中的作用

首先,研究发现在HSD诱导的高血压小鼠和高血压患者中,LECs中A2AR的表达与皮肤淋巴管密度和血压呈正相关(图1A),提示淋巴内皮A2AR可能通过调节淋巴管新生参与血压调节。此外,与高盐饮食的野生型(WT)小鼠相比,高盐饮食的LEC特异性A2AR敲除小鼠血压更高、并且淋巴管生成减少(图1B),而A2AR激动剂CGS216800可增加HSD的WT小鼠淋巴毛细血管密度(图1C),降低血压。这些结果表明LEC中A2AR可以通过促进淋巴管生成调控钠离子代谢从而影响高血压发生。

图1 LEC中A2AR的表达促进淋巴管生成

|   02、A2AR介导VEGFR2激活促进淋巴管新生

为了揭示A2AR介导的淋巴管新生的分子机制,研究者利用磷酸化抗体芯片技术(华盈生物为该研究提供了技术服务)发现了A2AR激动剂CGS216800可以增加LEC细胞中VEGFR2(Tyr1175)和MSK1(Ser376)的表达(图2A),结果也得到WB的证实(2C)。此外,磷酸化抗体芯片结果显示PI3K/Akt和p38 MAPK通路发生改变(图2B),而已有报道表明MSK1可激活ERK1/2和p38 MAPK通路。进一步研究证实A2AR促进淋巴内皮细胞中磷酸化VEGFR2(Tyr1175)激活不依赖于VEGF的表达。蛋白互作分析发现A2AR直接与蛋白激酶MSK1相互作用,促进MSK1磷酸化,进而MSK1诱导VEGFR2磷酸化和内吞,并且MSK1的拮抗剂和MSK1(Ser376)突变均能够抑制A2AR介导的淋巴管新生。

图2 LEC中A2AR介导VEGFR2激活促进淋巴管新生

综上,研究者发现了 “A2AR-MSK1-VEGFR2”作用轴调控淋巴管新生从而调控高盐诱导高血压的关键机制。

A2AR保护高盐饮食下的钠平衡和血压

|   总结与讨论

本文是一篇经典的新基因功能研究范文,研究人员发现A2AR介导的VEGFR2信号在真皮淋巴管生成和钠平衡中的作用,并发现VEGFR2可能是盐敏感性高血压的潜在治疗靶点。研究首先在发现A2AR的功能以后,为了确定其调控的通路,研究人员采用了华盈生物提供的磷酸化抗体芯片来筛选A2A激活后的多条经典信号通路的变化,确定了一些关键通路蛋白的磷酸化表达改变后,成功锁定了两个关键磷酸化蛋白VEGFR2(Tyr1175)和MSK1(Ser376),通过一系列分子生物学实验进行了相关机制的验证和挖掘,发现A2AR直接与蛋白激酶MSK1相互作用,促进MSK1磷酸化,进而MSK1诱导VEGFR2磷酸化激活。

本研究实验设计十分经典,为其他研究人员的类似研究提供了很好的技术范本,尤其当生物现象背后涉及到复杂信号通路变化时,华盈生物提供的广谱信号通路磷酸化抗体芯片可以为科研人员节省大量时间,并能够在复杂信号网络中锁定到关键核心蛋白及磷酸化位点。华盈生物的PEX100芯片及CSP100 plus芯片,一次芯片实验即可实现多达31条或16条信号通路的同步筛选,由此成为此类研究中信号通路研究阶段的首先技术。

|   相关文献

Zhuang T, Lei Y, Chang JJ, et al. A2AR-mediated lymphangiogenesis via VEGFR2 signaling prevents salt-sensitive hypertension. Eur Heart J. 2023 Aug 1;44(29):2730-2742.

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