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南方医科大学接连发文揭示脓毒症中肠道菌群代谢物的直接作用靶点

南方医科大学接连发文揭示脓毒症中肠道菌群代谢物的直接作用靶点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号

【概要描述】肠道微生物代谢物的直接靶点研究已经成为热点

南方医科大学接连发文揭示脓毒症中肠道菌群代谢物的直接作用靶点

【概要描述】肠道微生物代谢物的直接靶点研究已经成为热点

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:达吉特公众号
  • 发布时间:2023-09-07 16:00
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脓毒症是宿主对病原体感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症所诱导的全身炎症反应是导致多器官衰竭甚至患者死亡的关键因素之一。肠道菌群一直被认为是脓毒症发展的关键调节因素,但在脓毒症中的作用尚不完全清楚,且通过调控肠道菌群对于脓毒症的治疗策略仍有待探索。

近日,南方医科大学陈鹏教授、姜勇教授、周宏伟教授、陈烨教授、龚伟教授团队合作,在肠道菌群调控脓毒症研究方面取得了一系列新进展。

1)2023年8月8日,该团队在Gut(IF=25.4)发表题为“Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects against lethal sepsis”的文章,揭示肠道嗜粘蛋白-阿克曼氏菌的新型三肽RKH可靶向TLR4抑制脓毒症;

2)2023年8月9日,该团队在Cell Mol Immunol(IF=24.1)发表题为“A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis”的文章,揭示肠道白色念珠菌分泌的苯丙酮酸靶向SIRT2抑制脓毒症;

 

|   01、阿克曼氏菌的新型三肽RKH可抑制致命性脓毒症

研究首先通过粪便宏基因组测序发现脓毒症患者肠道中阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila,AKK)的丰度较非脓毒症患者明显减少(图1A)。随后通过代谢组学发现,AKK菌可以产生一种全新的三肽Arg-Lys-His(RKH)(图1B),该三肽可抑制脓毒症诱导的系统性炎症(图1C)。

图1 发现并验证AKK菌产生三肽RKH及其功能

机制上,通过SPR(图2A)、DARTS(图2B)、CETSA(图2C)、分子对接(图2D)Pulldown(图2E)等实验发现,RKH直接与TLR4(Toll-like receptor 4)结合,抑制免疫细胞中的炎性信号通路(图2F),并展现出显著的抗炎活性。

图2 发现并验证RKH的直接靶点及相关机制

总之,阿克曼氏菌分泌的三肽RKH作用机制如下:

阿克曼氏菌来源三肽RKH改善脓毒症作用模式图

|   02、肠道共生白色念珠菌的代谢物能增强巨噬细胞的杀菌功能抑制脓毒症

研究首先发现相比健康人,细菌性脓毒症患者体内白色念珠菌(Candida albicans)丰度显著降低(图3A)。白色念珠菌培养的上清显著降低了盲肠结扎和穿刺(CLP)攻击小鼠和大肠杆菌攻击猪的细菌负荷并改善了脓毒症症状(图3B)。随后通过代谢组学显示白色念珠菌培养上清中的活性物质苯丙酮酸(PPA)显著增加(图3C),苯丙酮酸(PPA)通过增强巨噬细胞的吞噬能力和杀菌活性从而减少脓毒症期间的器官损伤(图3D、E、F)。

图3 发现并验证白色念珠菌产生代谢物PPA及其功能

机制上,通过DARTS+MS(图4A)筛选, DARTS+WB(图2B)、CETSA(图2C)、SPR(图2D)、分子对接(图2E)等实验验证发现PPA直接与SIRT2(Toll-like receptor 4)结合,增加SIRT2依赖性活性氧的产生(图2F),最终实现细菌清除,在细菌性败血症中发挥关键作用。

图4 发现并验证苯丙酮酸的直接靶点及相关机制

总之,白色念珠菌分泌的代谢物苯丙酮酸作用机制如下:

白色念珠菌代谢产物苯丙酮酸改善脓毒症作用模式图

值得注意的是,最近还有一篇苯丙酮酸的直接靶点的高水平文章:

2023年7月21日,中山大学唐冰、邓务国及胡志成在Cell Reports Medicine(IF=14.3)发表文章,通过代谢组学发现糖尿病足溃疡中有显著的苯丙酮酸积累,增加苯丙酮酸会损害伤口愈合并增强炎症反应,而通过饮食中苯丙氨酸的限制来减少苯丙酮酸可以缓解不受控制的炎症并使糖尿病伤口受益。随后通过LiP-Smap筛选和TSA、MST、分子对接等实验验证了苯丙酮酸的直接靶点PPT1。机制上,苯丙酮酸进入巨噬细胞,结合并抑制PPT1蛋白的酶活性,导致NLRP3蛋白棕榈酰化增加,增强蛋白稳定性,降低溶酶体降解,促进NLRP3炎性小体的组装,增加炎症因子的释放,从而维持巨噬细胞促炎表型的持续极化。

|   总结与讨论

在脓毒症的背景下,肠道共生真菌的代谢物与宿主之间的相互作用仍然知之甚少。两项研究具有相似的研究思路:首先发现了粪便宏基因组测序确定脓毒症患者相对于健康对照,阿克曼氏菌和白色念珠菌的丰度的降低,随后通过代谢组学确定他们的分泌物三肽RKH和代谢物苯丙酮酸,随后在筛选并验证了代谢物的直接作用靶点TLR4和SIRT2及下游相关的机制,阐明了肠道菌群对脓毒症进展的保护作用。

两项研究成果深入解析了肠道共生菌群调控脓毒症多器官损伤的机制,拓展了对脓毒症发展过程中宿主与肠道微生物群相互作用的认识,为理解脓毒症背景下“菌群—宿主”互作提供了线索和治疗思路。

目前,通过发现代谢物的直接作用靶点用以解释代谢物的功能已成为高水平研究的标配。通过代谢组学确定了差异代谢物小分子以后,通过20K人类蛋白质组芯片、Pull down+MS、DARTS+MS等技术实现对代谢物直接靶蛋白的筛选,进一步可通过分子对接、SPR、ITC、CETSA、Pulldown+WB等方法进行验证。

达吉特提供代谢组学及代谢小分子后续相匹配的直接靶点筛选及验证服务,通过“代谢组学+人类蛋白质组芯片/DARTS+SPR”为大家解决差异代谢物筛选及其直接靶点筛选和验证的问题。

 

 

达吉特针对于中药及小分子药物研究,建立了一套完整的技术服务体系:

1)中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定;

2)血清/组织药代动力学分析

3)小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选:20K芯片,DARTS/Pull down+质谱

5)药物调控信号通路筛选:磷酸化抗体芯片,蛋白质组学

6)网络药理学与计算机分子对接

7)SPR表面等离子共振(分子动力学)

8)天然产物化合物库与功能化合物筛选服务

|   相关文献

Xie S, Li J, Lyu F, et al. Novel tripeptide RKH derived from Akkermansia muciniphila protects against lethal sepsis. Gut. 2023 Aug 8:gutjnl-2023-329996. Epub ahead of print. PMID: 37553229.

Gu P, Liu R, Yang Q, et al. A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis. Cell Mol Immunol. 2023 Aug 9. Epub ahead of print. PMID: 37553429.

Lv D, Cao X, Zhong L, et al. Targeting phenylpyruvate restrains excessive NLRP3 inflammasome activation and pathological inflammation in diabetic wound healing. Cell Rep Med. 2023 Jul 14:101129. Epub ahead of print. PMID: 37480849.

 

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