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Med(IF=17.0):复旦大学揭示胰腺癌转移相关的特异免疫细胞亚群

Med(IF=17.0):复旦大学揭示胰腺癌转移相关的特异免疫细胞亚群

【概要描述】肿瘤微环境中的特定细胞亚群的比例与预后密切相关

Med(IF=17.0):复旦大学揭示胰腺癌转移相关的特异免疫细胞亚群

【概要描述】肿瘤微环境中的特定细胞亚群的比例与预后密切相关

  • 分类:华盈视角
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  • 发布时间:2023-08-31 16:09
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肿瘤的异质性是促进癌症转移的关键因素,既往已有研究在单细胞水平深入分析胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤组织中特异性T细胞亚群以及成纤维细胞亚群的特性。然而在晚期PDAC肿瘤微环境中,免疫细胞谱系的动态仍然不清楚。寻找在PDAC肿瘤微环境内与转移相关的特定的免疫细胞亚群组成有助于开发更有潜力的治疗靶点和策略。

2023年8月25日,复旦大学附属华山医院董琼珠/钦伦秀/傅德良教授等课题组合作在Med(IF=17.0)杂志发表了一篇题为“Single-cell mapping reveals several immune subsets associated with liver metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章,研究采用质谱流式细胞技术(CyTOF)分析PDAC不同疾病阶段原发肿瘤免疫微环境特征,发现与PDAC转移相关的特异性CD4+T细胞亚群和巨噬细胞亚群,并通过多重荧光免疫组化(mfIHC)、单细胞RNA测序(scRNA-seq)进行了验证,最后发现两种细胞亚群与与PDAC患者转移及预后密切相关。

 

|   研究设计

为了寻找PDAC微环境中与转移相关的特异性免疫细胞亚群,研究人员通过CyTOF分析来自11例不同分期PDAC患者(可切除/交界性可切除BR4例;局部转移LA4例;肝转移LM3)的26份样本(包括11例原发肿瘤组织、10例外周血和5例淋巴结),建立免疫细胞图谱。并通过对这11例样本进行mfIHC,以及公开发表的16例PDAC患者的17个样本的scRNA-seq数据进行了验证,最后分析特定免疫细胞亚群与预后的关系(图1)。

图1 研究设计

|    研究结果

1CyTOF发现与转移相关的T细胞亚群及巨噬细胞亚群

首先,研究人员采用CyTOF对11例PDAC患者的原发肿瘤、淋巴结和血液样本的43个蛋白marker进行检测,结果发现PADC患者血液、淋巴结和原发肿瘤中存在显著的免疫谱系差异。在此基础上,研究人员对患者原发肿瘤微环境中免疫细胞亚群进行分析,发现肝转移组患者原发肿瘤组织中CD103+PD-1+CD4+ T细胞以及CD103+PD-1+CD39+CD4+ T细胞亚群的比例显著低于可切除组(图2A)而且肝转移患者肿瘤组织中存在CD73+CD36+CD49f+巨噬细胞亚群比例显著高于可切除患者(图2B)。结果提示微环境中特定的CD4+ T细胞和巨噬细胞亚群在PDAC转移过程中发挥关键作用。

图2 CyTOF发现与转移相关的T细胞亚群及巨噬细胞亚群

2、mfIHC验证CyTOF结果

随后,研究人员通过肿瘤组织芯片对这11例PDAC进行mfIHC分析,采用T细胞亚型Panel-7指标(CD8CD4CD103PD1CD39TIGITPVR)和巨噬细胞亚型Panel-4指标(CD36、Integrin 6、CD169、CD68),分别检测PDAC患者中CD103+PD-1+CD39+CD4+ T细胞浸润和CD73+CD36+CD49f+巨噬细胞亚群的分布情况,发现与CyTOF分析结果一致(图3A、B)。研究同样提示微环境中特定的CD4+ T细胞和巨噬细胞亚群在PDAC转移过程中发挥关键作用。

图3 mfIHC验证CyTOF结果

3、scRNA-seq验证CyTOF结果

接着,研究人员利用已公开发表的16例PDAC患者的17个样本的scRNA-seq数据进行挖掘,发现相比于未发生转移的PDAC患者,转移组的原发肿瘤组织中CD103+PD-1+CD39+CD4+ T细胞比例明显降低而CD73+CD36+CD49f+巨噬细胞比例显著升高,进一步验证了CyTOF结果(图4A、B)。研究还通过CellChat互作分析发现,CD103+PD-1+CD4+ T细胞和CD73+巨噬细胞存在多种互作受体配体对,包括TIGIT-PVR、OPN-CD44等,揭示两种细胞之间的多种配体-受体相互作用(图4C)。mfIHC验证(图4DCD4+ T cells 表面的TIGITCD68+巨噬细胞表面的PVR确实存在潜在的相互作用,提示这两群细胞可能协同调控PDAC转移。

图4 scRNA-seq验证CyTOF结果

4、mfIHC检测两种细胞亚群并揭示其与PDAC预后相关

最后,研究人员结合临床209例PDAC患者肿瘤组织样本,利用mfIHC分析CD103+PD-1+CD4+ T细胞及CD73+巨噬细胞与临床病例特征和预后的关系,同样发现在转移性PDAC肿瘤组织中CD103+PD-1+CD4+T细胞亚群浸润较低(图5A),而CD73+巨噬细胞亚群浸润较高(图5D)。Kaplan-Meier分析显示,CD103+PD-1+CD4+T细胞比例高的PDAC患者整体生存率高于比例低的患者(图5BC),而高CD73+巨噬细胞浸润的PDAC患者预后较差(图5EF。结果表明这两群细胞与PDAC患者转移及生存显著相关。

图5 细胞亚群与PDAC预后的关系

综上,该研究发现了与PDAC转移相关的免疫细胞亚群,CD103+PD-1+CD4+T细胞与CD73+巨噬细胞可能参与调控转移相关免疫微环境的改造,并与PDAC患者生存预后相关(图6)。

图6 特异性细胞亚群及其作用机制模式图

|   总结与讨论

本研究采用质谱流式发现PDAC 患者的原发肿瘤、血液和淋巴结表现出独特的免疫图谱,且PDAC肿瘤微环境中的免疫亚群随临床阶段的不同而变化,寻找到了微环境中与转移相关的免疫细胞变化。进一步通过已发表的单细胞RNA测序数据和多重荧光免疫组织化学得到验证,并揭示了已识别的 T 亚群与巨噬细胞之间通过各种配体-受体对之间的强大潜在相互作用。此外,转移相关免疫亚群的百分比与临床结果密切相关,可以预测PDAC的预后。

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|   相关文献

Zhang Z, Zhu XQ, Yang F, et al.Single-cell mapping reveals several immune subsets associated with liver metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Med. 2023 Aug 16:S2666-6340(23)00233-7.

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