雷公藤在我国多地均有分布，具有悠久的药用历史，广泛用于治疗类风湿关节炎，在《本草纲目》等有记载。从雷公藤分离所得的活性成分雷公藤红素对于治疗自身免疫疾病和肿瘤等有显著作用，已成为国际药学研究聚焦的前沿课题。2015年Cell杂志报道了雷公藤红素的减肥作用，使这个传统中药成分风靡世界。随后多篇高水平文献报道了雷公藤红素在多种疾病中的治疗作用及其直接作用靶点（详见达吉特报道：1）STTT（IF=38.104）：上海药物所联合上海交大发现雷公藤红素抑制结直肠癌的直接靶点；2）雷公藤红素直接靶点研究经典案例解析；3）中国中医科学院发现雷公藤红素治疗肝纤维化的作用靶点；4）温州医科大学研究团队揭示“断肠草”雷公藤的重要靶点）。

近期，大阪大学Kazuhiro Suzuki团队在Science Immunol（IF=24.8）发表题为“Celastrol suppresses humoral immune responses and autoimmunity by targeting the COMMD3/8 complex”的研究，揭示雷公藤红素可以靶向COMMD3/8复合物，抑制体液免疫反应和自身免疫。

COMMD3和COMMD8是COMMD蛋白家族成员，在诱导体液免疫反应过程中形成了介导B细胞迁移所必需的异二聚体，在调节免疫反应方面起着重要作用。研究人员检测了COMMD3/8复合物缺失对体液免疫反应和胶原诱导性关节炎（CIA，一种RA，Rheumatoid Arthritis小鼠模型）的影响，发现缺失这两种蛋白质的小鼠与对照组相比，B细胞水平、促炎细胞因子和趋化因子水平均显著降低，表明COMMD3/8复合物缺失会抑制体液免疫反应（图1A、C）。此外，COMMD3/8复合物缺失还改善了CIA（图1B、D）。结果表明针对COMMD3/8复合物可能是治疗自身免疫性疾病的有前途的策略。

图1 COMMD3/8复合物调控体液免疫是自身免疫病的靶点

接着，为了寻找COMMD3与COMMD8结合的有效抑制剂，研究人员通过天然产物化合物库开展筛选，并鉴定出了雷公藤红素是一种破坏COMMD3/8复合物的化合物（图2A），并通过BRET分析（图2B）和CO-IP（图2C）验证了雷公藤红素抑制COMMD3和COMMD8结合。进一步将蛋白进行点突变，通过CO-IP（图2D）、分子动力学模拟（图2E）、紫外可见光光谱（图2F）、Pulldown+MS（图2G）等实验发现雷公藤红素与COMMD3上的C170位点结合（图2B）。

图2 雷公藤红素靶向抑制COMMD3与COMMD8结合

随后，研究通过对COMMD3/8复合物缺陷和WT型小鼠、雷公藤红素治疗和未治疗的RA小鼠开展单细胞RNA测序（scRNA-seq）（图3A）和质谱流式细胞术（CyTOF）（图3B）分析，均发现雷公藤红素能够在RA小鼠模型中选择性抑制B细胞反应（图3C），改善CIA病理，再现了COMMD3/8复合物的缺陷表型，表明雷公藤红素通过抑制体液免疫反应可能是治疗自身免疫性疾病的有效方法。

图3 雷公藤红素能够抑制体液免疫反应治疗自身免疫病

最后，研究将COMMD3的第170位半胱氨酸用丙氨酸取代（C170A），通过CO-IP实验发现雷公藤红素破坏 COMMD3/8复合物的作用消失（图4A），通过动物病理实验发现抑制关节炎的作用消失（图4B），通过质谱流式细胞术（CyTOF）（图4D）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）（图4E）发现在RA小鼠模型中选择性抑制B细胞反应的作用也消失（图4C）。结果进一步表明了雷公藤红素结合于COMMD3的C170位点，抑制COMMD3/8复合物发挥免疫抑制活性。

图4 雷公藤红素结合于COMMD3的C170位点发挥作用

总之，该研究将COMMD3/8复合物确定为B细胞依赖性自身免疫性疾病的潜在药物靶点，并揭示了雷公藤红素抗关节炎活性的分子机制，确定了COMMD3/8复合物是雷公藤红素的直接分子靶标，表明雷公藤红素可能是一种有效的治疗选择。

此外，近日发表的另一篇雷公藤红素直接靶点文章值得关注：

2023年6月28日，东北农业大学李艳华教授及中国科学院深圳先进技术研究院袁曙光研究员合作在Advanced Science（IF=15.1）发表题为“Celastrol Combats Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus by Targeting Δ1-Pyrroline-5-Carboxylate Dehydrogenase”的研究论文，该研究发现雷公藤红素在体外和体内均能有效对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），并通过分子对接、BLI技术、酶活实验、定点蛋白突变等实验揭示其发挥作用的直接靶点P5CDH及其作用位点Lys205和Glu208残基，揭示雷公藤红素通过与P5CDH结合诱导氧化应激并抑制DNA合成发挥抑菌作用。结果表明，雷公藤红素是一种有效的先导化合物，P5CDH可作为抗MRSA新药开发的潜在靶点。

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|   相关文献

1.Shirai T, Nakai A, Ando E, et al. Celastrol suppresses humoral immune responses and autoimmunity by targeting the COMMD3/8 complex. Sci Immunol. 2023 Mar 31;8(81):eadc9324.

2.Yuan Z, Wang J, Qu Q, et al. Celastrol Combats Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus by Targeting Δ1 -Pyrroline-5-Carboxylate Dehydrogenase. Adv Sci (Weinh). 2023 Jun 28:e2302459.