近日来自加拿大的研究团队在《Nature Medicine》（IF=87.241）发表了题为“Dysbiosis of a microbiota–immune metasystem in critical illness is associated with nosocomial infections”的文章，研究主要使用CyTOF监测患者外周免疫环境的变化，发现在危重病人体内肠道微生物群与免疫系统高度相关，而肠道微生物菌群的失调会导致免疫功能的受损。

|   01、危重疾病时期患者肠道菌群失调特征

本研究首先使用16s rRNA测序对患者的粪便样本进行了分析，发现肠道微生物菌群的失调是从ICU入院的第一天就出现的，并在危重疾病发展的同时表现出动态和渐进性的变化。危重疾病患者的肠道微生物群落的变化特征主要表现在共生厌氧发酵菌的丧失和病原体分类群的出现（图1a-d）。

图1：急性危重疾病时期患者肠道菌群失调特征

为了验证危重疾病时期肠道微生物群失调和免疫系统受损具有相关性的猜测，作者使用CyTOF对每位患者的血液样本进行了检测，包括12名健康供体，51例ICU患者，患者血液样本分别在ICU day1（n=49）、ICU day3（n=43）、ICU day7（n=15）采集。本次研究使用CyTOF对患者血液中的40个蛋白marker进行检测。根据CyTOF的检测结果进行了聚类分析，发现危重患者免疫环境中的中性粒细胞出现扩张，而中性粒细胞的扩张主要归因于未成熟的中性粒细胞亚群（CD16^lo/intCD11b^lo/int），同时成熟中性粒细胞（CD16^hiCD11b^hi）和衰老中性粒细胞（CXCR4⁺CD62L^lo）减少。作者还观察到其他多谱系先天免疫失调，其中包括单核细胞失调、HLA-DR⁺树突状细胞损失和活化的IFN-γ⁺自然杀伤细胞减少（图2a-b）。之后作者也发现了在危重疾病时期患者自身的细胞因子谱也同样出现动态变化，其中IL-6、IL-8、TNF-α在患者入院时表达量迅速升高，而伴随着入院时间的增加IL-6和IL-8的表达量逐渐降低，这些数据揭示了危重患者的动态细胞免疫和炎症反应，其特征是早期先天性免疫失调和全身炎症，随后是进行性先天和适应性免疫功能障碍（图2c-d）。

图2：急性危重疾病时期患者免疫系统和炎症反应的动态变化

图3：急性危重疾病时期患者肠道微生物群和免疫系统的关系

接下来研究人员继续探究了肠杆菌科的失调是否以特异性免疫系统的缺陷为特征。通过对CyTOF的结果分析发现，进行性肠杆菌科富集患者的先天性免疫景观存在显著差异，主要表现为对病原体杀伤功能低下的未成熟中性粒细胞的持续增加（图4a-d）。在急性危重疾病时期的患者中，肠杆菌科的相对丰度与未成熟的中性粒细胞（CD16^lo/intCD11b^lo/int）的增加和成熟中性粒细胞（CD16^hiCD11b^hi）的减少存在很强的相关性（图4e）。最终结合临床数据发现，在进行性肠杆菌科富集的情况下，患者在医院中的易感性增加与中性粒细胞的变化失调和功能减弱有关（图4f）。

图4：肠杆菌科的失调导致免疫系统缺陷

|   总结与讨论

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