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Blood(IF=20.3):急性移植物抗宿主病的指导疗法决策相关细胞因子标志物发布

Blood(IF=20.3):急性移植物抗宿主病的指导疗法决策相关细胞因子标志物发布

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:标志物研究俱乐部

【概要描述】细胞因子的检测具有无创性和低成本的优势,已经作为诊断多种疾病的生物标志物。

Blood(IF=20.3):急性移植物抗宿主病的指导疗法决策相关细胞因子标志物发布

【概要描述】细胞因子的检测具有无创性和低成本的优势,已经作为诊断多种疾病的生物标志物。

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:标志物研究俱乐部
  • 发布时间:2023-08-08 13:48
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全身用类固醇是治疗急性移植物抗宿主病(aGVHD)的首选疗法,但类固醇耐药或依赖(SR/D)的患者约占50%。芦可替尼(ruxolitinib)是唯一经FDA和EMA批准可用于治疗SR/D aGVHD患者的药物,III期REACH2试验表明其治疗响应率显著高于现有最佳可用疗法(BAT),识别与SR/D aGVHD疗效相关的生物标志物及患者特征可指导治疗决策。

2023年6月,Blood杂志(IF=20.3)在线发表题为“Prognostic Value of Blood Biomarkers in Steroid-Refractory/Dependent Acute Graft-vs-Host Disease: A REACH2 Analysis”的文章,发现用于类固醇疗法抵抗/依赖的急性移植物抗宿主病(SR/D aGVHD)的疗效预测的生物标志物。

|   机制研究

REACH2试验中符合条件的患者年龄≥12岁,接受过异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),并出现需要全身免疫抑制治疗的II-IV级SR/D aGVHD。患者被随机(1:1;按aGVHD等级分层)接受芦可替尼10 mg每日两次或最佳可用疗法(BAT)。在任一治疗组中,患者都可以继续接受类固醇±钙调神经磷酸酶抑制剂治疗(图1)。

图1 样本设计

|   样本采集与处理

在给药前第1天(基线)、第14天、第28天、第56天和第168天(或停药)收集用于生物标志物分析的血样。使用4-plexElla automated immunoassay system检测REG-3α、ST2、TNFRSF1A、PI3,使用8-plexLuminex microbead assay检测BAFF、IL-2Rα、CXCL10、CXCL11、CXCL9、MMP3、SPP1、HGF,使用10-plexMULTI-SPOT immunoassayMSD检测IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13和TNF;使用ELISA试剂盒检测TIM3。所有测定均经过验证,变异系数≤25%。采用Epiontis ID检测外周血Treg细胞、TH17细胞、CD8+ T细胞、CD4+T细胞、NK细胞和B细胞的免疫标记物。

 |   统计分析

对基线(治疗前1天)和治疗开始后14天收集的样本中的29种生物标志物的数据进行了分析,由于大量患者缺少后续日期的生物标志物数据,因此分析仅限于这两个时间点。6种生物标志物被排除在分析之外,因为它们的基线值超过了大多数患者的定量上下限(IL-1β、IL-12p70、IL-13、IL-2、IL-4、MMP3),并且在治疗开始后14天观察到类似的趋势。由于缺乏统计上可检测的随时间变化,TNF和IL-10被排除在进一步分析之外,其余21个生物标志物用于分析(其中12aGVHD相关细胞因子/趋化因子6种免疫细胞标记和3种炎症蛋白

 |   实验结果

1、差异生物标志物分析

最终分析的21个生物标志物中,有8个(IL-8、ST2、HGF、REG-3α、IL-6、IL-2Rα、TNFRSF1A和B细胞marker)在基线(图 2A)和第14天(图 2B)时有反应者和无反应者之间的血浆浓度存在显著差异。4个(TIM-3、SPP1、PI3和CXCL10)血浆浓度仅在第14天在应答者和无应答者之间存在显著差异。对于这两个时间点,患者亚群之间存在显著差异的生物标志物在无应答者中比在应答者中具有更高的水平。治疗方式、移植前调理方法、皮肤受累程度、年龄、基线和第14天较低的aGVHD相关细胞因子/趋化因子水平、以及基线较低的免疫细胞标记等特征与标志物与治疗响应率正相关。

图2 差异生物标志物分析

2、构建模型及模型变量的重要性和系数

使用基线n=295和第14n=242数据利用上述特征及标志物在基线和第14天分别构建治疗响应预测模型对于基线模型,治疗是aGVHD生物标志物的第一主成分,年龄和预处理方案是模型中最重要的协变量(图3A)。随机分配至鲁索替尼与第28天临床反应概率的增加相关,清髓性预处理方案与第28天临床反应概率降低相关(图 3C)。对于第14天模型,最重要的协变量是治疗,第一主成分是aGVHD基线,皮肤受累、调理方案(图3B)。与基线模型一样,鲁索替尼治疗与第28天临床反应概率增加相关,而清髓性预处理方案与反应概率降低相关,基线时的皮肤受累也与第28天的临床反应呈正相关(图3D)。

图3 构建模型及模型变量的重要性和系数

3、验证拟合模型

使用AUROC值评估2个模型的准确性。基线模型的AUROC值为0.788。第14天模型的AUROC值为0.864对于基线模型中>0.4的概率,估计的响应概率似乎是无偏的,但对于<0.4的概率,往往会被高估(图4A)。对于第14天模型,有轻微迹象表明未校正概率存在过度拟合,但偏差校正概率与实际响应率一致(图4B)。

图4 验证拟合模型

|   总结与讨论

细胞因子包括白介素,干扰素,肿瘤坏死因子和趋化因子等,可以通过多种生化途径和相互作用在体内发挥着关键生理作用。与其他类型的测试方法相比,细胞因子的检测具有无创性和低成本的优势,已经作为诊断多种疾病的生物标志物。如何实现细胞因子的高效、精准的检测?利用芯片技术实现细胞因子的检测已成为众多高分文章的首选。

目前,细胞因子已发展成为一个涉及多领域的热点研究,华盈生物已完成上万例样品的测试及分析工作,样品类型超过30种。根据自主建立的细胞因子测试数据库为客户匹配合适的产品,优选实验实施方案,大幅度提高了实验的总体成功率。根据特定的研究目的,华盈生物还可提供超过400种细胞因子的个性化组合检测,全方位满足不同研究人员的实验需求。

华盈生物--血液标志物完整解决方案构建者

1)“蛋白芯片”和“蛋白质谱”双平台技术服务体系将完美助力于血液蛋白标志物的发现,双管齐下,最大限度的不漏筛低丰度的血液蛋白,发现最具临床意义的标志物。

2)“外泌体研究体系”可全面筛选血液外泌体中的RNA、蛋白、脂类等,针对外泌体微量体系,后续验证阶段华盈生物可提供数字PCR、Simoa等超灵敏检测技术,最大限度减少在大队列验证过程中数据缺失值的问题。目前华盈已经实现了外泌体“分离—鉴定—标志物筛选 —验证—建模”一站式服务体系。

3)“20k人类蛋白组芯片”包含大约2万多种人类蛋白,可全面筛选血液自身抗体,发现肿瘤、自身免疫疾病等新的自身抗体诊断标志物。

4)“ISOP单细胞功能蛋白组”可实现对单个细胞亚群的32种功能分泌蛋白组的检测,发现关键的多功能性细胞,作为肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞治疗的预测标志物。

5)空间单细胞蛋白组学可获得特定组织结构中细胞亚群数量、细胞邻域的细胞关系图谱、细胞间的通讯网络、以及免疫检查点等关键功能蛋白在单个细胞上的表达定位等高级空间信息,可用于疗效预测及肿瘤转移、预后等标志物的发现。

多年来华盈生物服务客户已经覆盖国内各大著名的高校院所和多位院士课题组。华盈的专业和专注也已获得业界普遍认可,合作者的科研成果也先后在Cancer Cell、PNAS、 J Clin Invest、Nat Commun、J Hepatol、Sci Transl Med、Circulation等著名期刊上发表。

|   相关文献

Socié G, Niederwieser D, von Bubnoff N, et al. Prognostic value of blood biomarkers in steroid-refractory or steroid-dependent acute graft-versus-host disease: a REACH2 analysis. Blood. 2023 Jun 1;141(22):2771-2779.

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