杠柳毒苷（Periplocin）是从著名中草药香加皮（Periplocae Cortex）中分离出的活性天然化合物，传统上被用作抗风湿、利尿药物。此外，杠柳毒苷已被证明是芪苈强心胶囊（一种治疗慢性心力衰竭的传统中药处方）的有效成分，具有良好的疗效和安全性。最近的研究证据表明杠柳毒苷在结直肠癌、肝癌、胃癌、黏液纤维肉瘤和胰腺癌中也具有抗癌活性。目前这些研究的抗癌机制仅限于通过诱导凋亡和细胞周期阻滞，其他细胞死亡机制是否参与了杠柳毒苷的抗癌作用及其直接靶点仍然不清楚。

2023年7月，四川大学邹炳文及黄灿华等团队合作在细胞自噬领域Top期刊Autophagy （IF=13.3）发表题为“Periplocin suppresses the growth of colorectal cancer cells by triggering LGALS3 (galectin 3)-mediated lysophagy”的文章，发现杠柳毒苷对结直肠癌在体外和体内均表现出抗癌活性。在机制上，杠柳毒苷通过结合并阻止LGALS3（半乳糖凝集素3）的Lys210泛素化介导的蛋白酶体降解，导致过度的溶酶体自噬并加剧溶酶体损伤，抑制结直肠癌细胞生长。

研究首先通过体外实验（图1A）和体内实验（图1B）发现杠柳毒苷对结直肠癌表现出抗癌作用，进一步发现杠柳毒苷可以诱导CRC细胞溶酶体损伤（图1C），刺激CRC细胞的溶酶体自噬（图1D），且杠柳毒苷通过刺激CRC细胞的溶酶体自噬来诱导溶酶体损伤（图1E），进而发挥抑制细胞增殖的作用（图1F）。

图1 杠柳毒苷诱导溶酶体自噬抑制结直肠癌

LGALS3是一个已报道的溶酶体marker，前面免疫荧光也发现，杠柳毒苷处理增加了LGALS3的表达，进一步实验发现杠柳毒苷处理增加LGALS3蛋白的表达（图2A），但不增加其mRNA的表达，暗示杠柳毒苷调控LGALS3蛋白稳定性。进一步检测LGALS3蛋白的泛素化发现，杠柳毒苷抑制LGALS3蛋白泛素化降解（图2B）。接着通过DARTS实验（图2C）、CETSA实验（图2D）、分子对接（图2E）证实杠柳毒苷与LGALS3蛋白直接结合，阻止LGALS3蛋白泛素化和蛋白酶体降解。敲低LGALS3蛋白以后，杠柳毒苷促进溶酶体自噬（图2F）、体外（图2G）和体内（图H）抑制结直肠癌的能力显著降低。

图2 杠柳毒苷与LGALS3蛋白直接结合发挥作用

总之，该研究揭示杠柳毒苷与LGALS3蛋白直接结合，促进溶酶体自噬，抑制CRC细胞的生长，这些发现揭示了杠柳毒苷与溶酶体自噬之间的新联系，并为在CRC治疗中使用杠柳毒苷提供了临床前的概念验证。

此外，还有一篇天然产物调控自噬的文章值得关注：

2023年2月，吉林大学李心慰教授团队在Autophagy （IF=13.3）发表题为“Narirutin activates TFEB (transcription factor EB) to protect against acetaminophen-induced liver injury by targeting PPP3/calcineurin”的文章，发现柑橘属中分离的活性成分芸香柚皮苷（Narirutin）可以直接靶向蛋白磷酸酶3（PPP3）增强其活性，从而引发TFEB去磷酸化并促进自噬溶酶体途径（ALP），从而减轻对乙酰氨基酚（APAP）诱导的氧化应激和肝损伤。

细胞自噬（Autophagy）是一种通过溶酶体介导的多步骤细胞内大规模降解系统，用于消化过剩或缺陷的细胞成分或细胞器。自噬在细胞应激反应以及癌症的发展和进展中的重要作用，使用自噬靶向药物进行癌症治疗显示出巨大潜力。两篇Autophagy文章均发现天然产物能够通过直接靶蛋白调控自噬相关途径，进而发挥改善疾病的作用，为我们开展天然产物在自噬方面的作用机制研究提供了很好地思路。

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