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Nature:癌症患者肝脏代谢功能絮乱的元凶被发现

Nature:癌症患者肝脏代谢功能絮乱的元凶被发现

  • 分类:华盈视角
  • 作者:倩倩
  • 来源:华盈生物公众号

【概要描述】外泌体中的代谢物如何开展机制研究?

Nature:癌症患者肝脏代谢功能絮乱的元凶被发现

【概要描述】外泌体中的代谢物如何开展机制研究?

  • 分类:华盈视角
  • 作者:倩倩
  • 来源:华盈生物公众号
  • 发布时间:2023-07-31 15:48
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癌症能够改变多个器官的功能,包括那些未发生转移的器官。例如,肿瘤来源的包含外泌体的细胞外囊泡与颗粒(Extracellular Vesicles and Particles,EVP)能够在多个未被转移器官中建立转移前微环境,并重新编程细胞功能。既往研究显示,肿瘤细胞来源EVP绝大部份可以被肝脏摄取,那么是否癌症患者体内的EVP会影响和改变肝脏的功能呢?

外泌体研究领域的著名学者David Lyden团队近日在Nature发表了题为“Tumour extracellular vesicles and particles dysregulate liver metabolism”的文章,发现在肝脏外生长的多种类型的肿瘤通过分泌含有脂肪酸的EVP,可以远程将肝脏重编程为类似于脂肪肝的状态。

|   01、 远端原发性的未发生肝转移的肿瘤诱导肝脏代谢功能障碍

研究首先对不具有肝脏转移特性的黑色素瘤B16F10和骨肉瘤K7M2小鼠的转录组学,代谢组学以及脂质组学分析,发现肝脏内炎症相关通路上调,脂质代谢相关通路下调,且肝脏内甘油三酯,胆固醇以及神经酰胺的含量显著上调,表现出脂肪肝特性(图1A-1C)。然后对未发生肝转移的胰腺癌病人的肝脏活检组织,发现这些肝脏内同样出现了炎症相关信号通路的激活、脂质代谢信号通路的抑制以及脂肪肝(图1D)。

图1 远端原发性的未发生肝转移的肿瘤诱导肝脏代谢功能障碍

|   02、肿瘤衍生的EVP诱导肝脏代谢功能障碍

因为没有肝转移发生,考虑到外泌体的细胞间通讯功能,研究人员推测可能是由肿瘤分泌的EVPs诱导荷瘤小鼠及癌症病人的脂肪肝形成。尾静脉注射B16F10和K7M2肿瘤衍生的EVPs到小鼠体内,进行转录组学、代谢组学和脂质组学分析发现肝脏代谢的紊乱和脂肪的形成(图2A-2C),且发现不同大小的细胞外囊泡均可导致脂质的积累(图2D、2E),肿瘤来源的EVP是癌症诱导的肝脏重编程的关键介质,而敲除Rab27a可以减少肿瘤分泌EVP,从而逆转这一过程。

图2 肿瘤衍生的EVP诱导肝脏代谢功能障碍

|   03、富含棕榈酸的EVP被Kupffer细胞摄取诱导脂肪肝形成

在肝脏负责摄取EVPs的是哪群细胞呢?借助荧光标记和流式细胞术分析,研究团队发现EVPs主要被Kupffer细胞摄取(图3A),细胞因子芯片检测发现Kupffer细胞摄取EVPs后会分泌多种细胞因子和趋化因子,如TNF、IL-1α显著上调,使肝脏微环境变为促炎性,有利于脂肪肝形成(图3B)。进一步通过代谢组学分析显示,肿瘤细胞来源的EVPs之所以能调节Kupffer细胞,是因为EVPs内携带大量的饱和脂肪酸,特别是棕榈酸(Palmitic acid),它们可通过TLR4激活Kupffer细胞分泌TNF等促炎性介质(图3C、3D)。

图3 富含棕榈酸的EVP被Kupffer细胞摄取诱导脂肪肝形成

|   04、EVP抑制肝脏药物代谢并增强化学毒性

已有的研究发现,脂肪肝会抑制药物代谢酶(CYP)的基因表达。临床上,癌症病人通常不能忍受高剂量化疗带来的毒副作用,可能是因为癌症病人的肝脏内药物代谢能力受损所导致。研究团队的实验证实,EVPs介导分泌的大量TNF,会导致关键药物代谢酶CYP450的基因表达显著下调,使荷瘤小鼠肝脏代谢化疗药物的能力明显下降,出现化疗导致的血液学和心脏毒性症状(图4A-4E)。这些研究结果揭示了肿瘤源性EVP可通过下调CYP基因的表达而抑制肝脏的药物代谢能力并增强化学毒性。

 

图4 EV抑制肝脏药物代谢并增强化学毒性

|   总结与讨论

外泌体代谢物的机制研究目前相对较少,对于如何开展外泌体脂质的机制研究,该文章给了我们很好地的研究思路,细胞可能通过传递某种代谢物来改变受体细胞的表型。通过代谢组学的方法,可以实现对外泌体中代谢物的检测。

华盈生物是外泌体研究服务领域的领导品牌,拥有外泌体研究“一站式服务”体系,覆盖外泌体研究的方方面面,包括:外泌体的三项鉴定(电镜、WB、NTA)、外泌体蛋白组和修饰蛋白组筛选(Labelᅠfree、4D-DIA、PRM、MRM)、外泌体核酸筛选(miRNA、全转录组)、外泌体纳米流式检测、外泌体细胞&动物功能实验(荧光示踪)等。

此外,华盈生物可通过代谢组学技术帮助大家实现相关代谢物的确定,Q600靶向定量代谢组学:基于LC-MS/MS对600+跨量级代谢物实现同时绝对定量检测:

|   相关文献

Wang G, Li J, Bojmar L, et al. Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction. Nature. 2023 Jun;618(7964):374-382.

 

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