癌症能够改变多个器官的功能，包括那些未发生转移的器官。例如，肿瘤来源的包含外泌体的细胞外囊泡与颗粒（Extracellular Vesicles and Particles，EVP）能够在多个未被转移器官中建立转移前微环境，并重新编程细胞功能。既往研究显示，肿瘤细胞来源EVP绝大部份可以被肝脏摄取，那么是否癌症患者体内的EVP会影响和改变肝脏的功能呢？

外泌体研究领域的著名学者David Lyden团队近日在Nature发表了题为“Tumour extracellular vesicles and particles dysregulate liver metabolism”的文章，发现在肝脏外生长的多种类型的肿瘤通过分泌含有脂肪酸的EVP，可以远程将肝脏重编程为类似于脂肪肝的状态。

研究首先对不具有肝脏转移特性的黑色素瘤B16F10和骨肉瘤K7M2小鼠的转录组学，代谢组学以及脂质组学分析，发现肝脏内炎症相关通路上调，脂质代谢相关通路下调，且肝脏内甘油三酯，胆固醇以及神经酰胺的含量显著上调，表现出脂肪肝特性（图1A-1C）。然后对未发生肝转移的胰腺癌病人的肝脏活检组织，发现这些肝脏内同样出现了炎症相关信号通路的激活、脂质代谢信号通路的抑制以及脂肪肝（图1D）。

图1 远端原发性的未发生肝转移的肿瘤诱导肝脏代谢功能障碍

因为没有肝转移发生，考虑到外泌体的细胞间通讯功能，研究人员推测可能是由肿瘤分泌的EVPs诱导荷瘤小鼠及癌症病人的脂肪肝形成。尾静脉注射B16F10和K7M2肿瘤衍生的EVPs到小鼠体内，进行转录组学、代谢组学和脂质组学分析发现肝脏代谢的紊乱和脂肪的形成（图2A-2C），且发现不同大小的细胞外囊泡均可导致脂质的积累（图2D、2E），肿瘤来源的EVP是癌症诱导的肝脏重编程的关键介质，而敲除Rab27a可以减少肿瘤分泌EVP，从而逆转这一过程。

图2 肿瘤衍生的EVP诱导肝脏代谢功能障碍

在肝脏负责摄取EVPs的是哪群细胞呢？借助荧光标记和流式细胞术分析，研究团队发现EVPs主要被Kupffer细胞摄取（图3A），细胞因子芯片检测发现Kupffer细胞摄取EVPs后会分泌多种细胞因子和趋化因子，如TNF、IL-1α显著上调，使肝脏微环境变为促炎性，有利于脂肪肝形成（图3B）。进一步通过代谢组学分析显示，肿瘤细胞来源的EVPs之所以能调节Kupffer细胞，是因为EVPs内携带大量的饱和脂肪酸，特别是棕榈酸（Palmitic acid），它们可通过TLR4激活Kupffer细胞分泌TNF等促炎性介质（图3C、3D）。

图3 富含棕榈酸的EVP被Kupffer细胞摄取诱导脂肪肝形成

已有的研究发现，脂肪肝会抑制药物代谢酶（CYP）的基因表达。临床上，癌症病人通常不能忍受高剂量化疗带来的毒副作用，可能是因为癌症病人的肝脏内药物代谢能力受损所导致。研究团队的实验证实，EVPs介导分泌的大量TNF，会导致关键药物代谢酶CYP450的基因表达显著下调，使荷瘤小鼠肝脏代谢化疗药物的能力明显下降，出现化疗导致的血液学和心脏毒性症状（图4A-4E）。这些研究结果揭示了肿瘤源性EVP可通过下调CYP基因的表达而抑制肝脏的药物代谢能力并增强化学毒性。

 

图4 EV抑制肝脏药物代谢并增强化学毒性