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Adv Sci(IF=15.1):血清细胞外囊泡蛋白可作为诊断脑萎缩的生物标志物

Adv Sci(IF=15.1):血清细胞外囊泡蛋白可作为诊断脑萎缩的生物标志物

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:标志物研究俱乐部

【概要描述】血清来源的细胞外囊泡蛋白在神经系统疾病的标志物研究最新经典案例解析

Adv Sci(IF=15.1):血清细胞外囊泡蛋白可作为诊断脑萎缩的生物标志物

【概要描述】血清来源的细胞外囊泡蛋白在神经系统疾病的标志物研究最新经典案例解析

  • 分类:华盈视角
  • 作者:小高
  • 来源:标志物研究俱乐部
  • 发布时间:2023-07-26 13:55
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细胞外囊泡(EVs)的细胞间通讯参与了神经变性和炎症性疾病等各类疾病的发生。因EVs的内容物代表来源于细胞的分子特征,故其可以作为潜在的生物标志物。先前的研究表明,髓深静脉(r-DMV)数量的减少与白质高信号和脑萎缩独立相关。然而深髓静脉减少人群血清EVs中的蛋白是否可能作为诊断深髓静脉减少和评估脑萎缩的生物标志物尚不清楚。

2023年7月,北京协和医院神经内科朱以诚教授团队和中国医学科学院基础医学研究所免疫学系葛微教授团队在Advanced Science(IF=15.1)发表题为“Extracellular Vesicles Play a Central Role in Cerebral Venous Disease-Associated Brain Atrophy”的研究文章,发现深髓静脉减少人群血清EVs中的C3可能作为诊断深髓静脉减少和评估脑萎缩的生物标志物,说明EVs在深髓静脉减少引发的脑萎缩进程中发挥潜在作用,对未来诊断和治疗策略的发展具有重要意义。

研究首先纳入119例c-DMV(对照DMV组)和118例r-DMV(静脉数量减少组)患者,发现脑深髓静脉减少(r-DMV)与脑萎缩程度成正相关,进一步开展基于EV的机制与标志物研究。

 |   机制研究

已有研究表明EV中的蛋白质与血管疾病患者的脑萎缩有关,表明EV可能参与DMV减少相关的脑萎缩过程。于是研究人员采用尺寸排阻法(IZON qEV从患者和对照的血清样本中分离出EV,三项鉴定均符合EV特征(图1A)。随后为了研究来自r-DMV的EV是否对脑细胞有影响(图1B),研究人员将PKH26标记的EV静脉注射小鼠体内,发现血清来源的EV不仅穿透大脑,还进入肝脏、脾脏和肺等器官(图1C)。为了解血清中的EVs在脑静脉疾病相关脑萎缩中的作用,研究人员从深髓静脉减少和深髓静脉正常人群中提取了血清来源的EVs,作用于不同脑细胞,包括神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞,表型实验发现,来自深髓静脉减少人群的EVs诱导神经元树突长度和突触数量减少,凋亡增加,诱导内皮细胞功能障碍增殖、血管形成能力下降,诱导平滑肌细胞由收缩型向分泌型转换,并诱导产生A1型反应性星形胶质细胞,这些表型均与脑萎缩相关(图1D)。

图1 深髓静脉减少患者的EV促进脑萎缩

|   蛋白质组学分析

使用蛋白质组学分析r-DMVc-DMV组之间血清来源的EV蛋白组成的差异,共鉴定出675种蛋白,519个蛋白与ExoCarta蛋白列表重叠(图2A)。GO分析表明大多数EV蛋白均源自外泌体,与补体活性以及免疫反应、蛋白质代谢和细胞生长和/或维持相关(图2B)。PCA分析显示r-DMV和c-DMV组之间存在明显的分离(图2C)。以1.2倍变化为截止值,与c-DMV组相比,r-DMV组中鉴定出78个差异蛋白(DEP)(图2D),与c-DMV-f组(男性)相比,r-DMV-f组(男性)中鉴定出221个DEP(图 6E),与c-DMV-m组(女性)相比,r-DMV-m组(女性)中发现211个DEP(图 6F)。

图2 r-DMV和c-DMV的EV蛋白定量情况

 |   标志物研究

GO里面的BP结果显示r-DMV EV和c-DMV EV之间的78个DEP在突触组织、补体和免疫反应方面显著富集(图3A)。KEGG显示78个DEP主要富集于补体级联、补体和凝血级联以及人补体激活途径(图3B)。PPI显示C3是核心蛋白,CFH、CFP和CFB是补体相关蛋白(图3C)。C3蛋白是补体系统的核心组成部分,研究通过ELISA测定了血清和EV样本中的C3水平。r-DMVc-DMV组之间的血清C3水平没有观察到显著差异,且r-DMVc-DMV组的女性和男性血清C3水平没有显著差异(图3D)。进一步检测了119名c-DMV(75名女性和44名男性)和118名r-DMV(75名女性和43名男性)参与者的血清EV样本中C3的表达水平,结果显示r-DMV EVr-DMV-f EV中的C3水平降低,c-DMV EVr-DMV-m EV之间没有显著差异(图3E)。ROC曲线分析表明,EV中C3水平对DMV减少的诊断性能良好,AUC值为0.78(Total)、0.81(女性)和0.72(男性)(图3F)。这些结果表明EV中的C3可以作为诊断DMV减少和评估脑萎缩的生物标志物。

图3 EV中的C3可诊断DMV减少

 

研究模式图如下:

图4 EV促进深髓静脉减少的机制图

|   总结与讨论

该研究首先分离了深髓静脉减少和深髓静脉正常人群中的血清来源的EVs,作用于不同脑细胞,包括神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞,通过表型实验发现,来自深髓静脉减少人群的EVs促进脑萎缩相关的功能。进一步将深髓静脉减少和深髓静脉正常人群中的血清来源的EVs开展蛋白质组学,发现EVs中的C3存在显著差异,可能作为诊断深髓静脉减少和评估脑萎缩的生物标志物,也说明EVs在深髓静脉减少引发的脑萎缩进程中发挥潜在作用,对未来诊断和治疗策略的发展具有重要意义。

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|   相关文献

Wang JY, Li JY, Luo D, et al. Extracellular Vesicles Play a Central Role in Cerebral Venous Disease-Associated Brain Atrophy. Adv Sci (Weinh). 2023 Jul 12:e2301574.

 

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