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Nature Medcine:多组学评估单抗药物的疗效

Nature Medcine:多组学评估单抗药物的疗效

【概要描述】B7-H3是B7家族重要的免疫检查点分子,在前列腺癌细胞上过度表达,单克隆抗体Enoblituzumab通过与B7-H3蛋白结合来发挥作用,激 活免疫系统攻击癌细胞,前期研究显示该单抗药物对高危或者极高危的前列腺癌患者显示出较好的治疗效果及安全性,但仍需要纳入更大的队列(II期、III期临床试验等)进行验证

Nature Medcine:多组学评估单抗药物的疗效

【概要描述】B7-H3是B7家族重要的免疫检查点分子,在前列腺癌细胞上过度表达,单克隆抗体Enoblituzumab通过与B7-H3蛋白结合来发挥作用,激 活免疫系统攻击癌细胞,前期研究显示该单抗药物对高危或者极高危的前列腺癌患者显示出较好的治疗效果及安全性,但仍需要纳入更大的队列(II期、III期临床试验等)进行验证

  • 分类:近期动态
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  • 发布时间:2023-07-25 13:50
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B7-H3是B7家族重要的免疫检查点分子,在前列腺癌细胞上过度表达,单克隆抗体Enoblituzumab通过与B7-H3蛋白结合来发挥作用,激 活免疫系统攻击癌细胞,前期研究显示该单抗药物对高危或者极高危的前列腺癌患者显示出较好的治疗效果及安全性,但仍需要纳入更大的队列(II期、III期临床试验等)进行验证。

2023年4月,约翰-霍普金斯大学Kimmel癌 症研究中心在Nature Medcine(IF=82.9)上发表题为“Neoadjuvant enoblituzumab in localized prostate cancer: a single-arm, phase 2 trial”的文章,发布了关于Enoblituzumab单克隆抗体靶向B7-H3治疗前列腺癌的II期临床结果。结果显示,Enoblituzumab单克隆抗体对于侵袭性前列腺癌患者是安全的,并能够成功诱发身体的抗癌活性

在这项临床试验中,32例计划接受前列腺癌手术的高危或极高危前列腺癌患者在手术前接受了每周6次Enoblituzumab输注,此后平均随访30个月。主要终点为安全性和前列腺切除后1年时检测不到PSA(PSA0)。结果显示,12%的患者呈现三级毒副作用,没有患者呈现四级毒副作用,主要终点的PSA0的比率为66%。

除了安全性和基于PSA的抗肿瘤活性之外,研究人员还研究了Enoblituzumab治疗前后肿瘤微环境的免疫响应变化数据。

 

01
 空间单细胞蛋白检测

 

 

利用空间蛋白质组学GeoMX DSP NanoString Technologies对匹配患者治疗前(n = 28名患者和199个ROIs)和治疗后(n = 31名患者和264个ROIs)的全玻片FFPE组织核心进行分析,使用CK8/18 Alexa Fluor-532、CD3 Alexa Fluor-594、CD68 Alexa Fluor-647以及用于检测核酸的Cyto83可视化组织形态,在肿瘤或良性区域中选择约600 μm几何形状(正方形和圆形)的ROI(region of interest)开展分析,评估Enoblituzumab如何影响T细胞激 活和效应功能、骨髓细胞浸润以及免疫激 活和抑制标记物。治疗后观察到广泛免疫刺 激 活性的证据,包括细胞毒性标志物增强(GZMB、OX40L),粒细胞标记物(CD66B)、白细胞(CD45)、效应T细胞(CD8)和单核细胞抗原呈递细胞(HLA-DR、CD163)上调,治疗后的肿瘤CD8+细胞毒性T细胞增加1.8倍。这与免疫系统被激 活以对抗肿瘤细胞的设想一致,即Enoblituzumab似乎通过上调T细胞和髓细胞的方式来激 活免疫系统。

图1 空间单细胞蛋白质组学分析结果

 

02
自身抗体图谱


 

 

自身抗体标志物在肿瘤免疫治疗疗效、预后及免疫相关不良事件(irAEs)预测方面的报道日益增多。自身抗体水平与抗原表达及机体免疫功能状态有关,能够较好地反映机体免疫功能状态。采用人类蛋白质组芯片检测所有32名试验患者治疗前后血清中的自身抗体情况。结果显示,在前列Enoblituzumab治疗后,收集血清样本显示,IgG自身抗体C1R平均信号明显高于基线水平。值得注意的是,除补体C1R和PRB1蛋白的抗体信号意义不明之外,没有看到脱靶自身抗体或抗原扩散,可能表明免疫相关不良事件(irAEs)较低有关,表明了反应治疗的安全性。

图2 人类蛋白组芯片检测自身抗体结果

 

03
细胞因子图谱


 

 

对基线和治疗后的32例患者的64例血液样本,采用Luminex芯片检测18种细胞因子变化。结果显示治疗后IL-2、IL-36b、IL-17、CD137水平升高,IL-15和IL-6下降。已有文献报道,IL-6和IL-15循环水平升高与PCa和不良预后相关,治疗后水平降低可能与肿瘤活性降低一致。治疗后IL-2(抗肿瘤 T细胞和自然杀伤细胞生长因子)和IL-36β(抗肿瘤IL-2诱导剂,促进T细胞存活和TH1细胞极化)均升高,与免疫微环境TH1细胞免疫反应一致。

图3 Luminex细胞因子检测结果

 

 

 
 

总结与讨论

 
 

该研究通过空间单细胞蛋白检测、自身抗体检测、细胞因子检测研究了Enoblituzumab治疗前后肿瘤微环境的免疫响应变化数据,揭示Enoblituzumab通过主要通过解除B7-H3对于免疫系统识别、消除癌细胞的抑制,并触发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的生理过程,激 活巨噬细胞和自然杀伤细胞等杀伤性免疫细胞从而消灭肿瘤细胞。初步数据显示出潜在的临床活性,后续将在更大样本的临床随机试验中评估其抗癌功效。Enoblituzumab或有望成为首 个治疗前列腺癌的抗体类免疫疗法。

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